Во Флоренции в то время гремели пламенные, революционные проповеди фра Джироламо Савонаролы. И пока на городских площадях сжигали «суету» (драгоценную утварь, роскошные одеяния и произведения искусства на сюжеты языческой мифологии), воспламенялись сердца флорентийцев и разгоралась революция, скорее духовная, чем социальная, поразившая в первую очередь те самые чувствительные, искушенные умы, что были творцами элитарного интеллектуализма времен Лоренцо. Переоценка ценностей, спад интереса к умозрительным иллюзорным построениям, искренняя потребность в обновлении, стремление опять обрести прочные, истинные моральные и духовные устои были признаками глубокого внутреннего разлада, переживаемого многими флорентийцами (в том числе и Боттичелли) уже в последние годы жизни Великолепного и достигшего апогея 9 ноября 1494 года - в праздник Спасителя и день изгнания Медичи.
Боттичелли, живший под одной крышей с братом Симоне, убежденным «пьяньони» (букв. «плакса» - так называли последователей Савонаролы), испытал сильное влияние фра Джироламо, что не могло не оставить глубокого следа в его живописи. Об этом красноречиво свидетельствуют два алтарных образа «Оплакивание Христа» из мюнхенской Старой пинакотеки и миланского музея Польди Пеццоли. Картины датируются примерно 1495 годом и находились соответственно в церкви Сан Паолино и Санта Мария Маджоре.
Обличительные речи Фра Джироламо Савонаролы не оставило Боттичелли безразличным; религиозные темы стали преобладающими в его искусстве. В 1489-1490 годах он написал «Благовещение» для цистерцианских монахов (ныне в галерее Уффици).
В 1495 году художник выполнил последние из работ для Медичи, написав на вилле в Треббьо несколько произведений для боковой ветви этой семьи, позднее прозванной «dei Popolani».
В 1501 году художник создал «Мистическое Рождество». Впервые он подписал свою картину и поставил на ней дату.
В основе боттичеллевской драмы, глубоко личной, наложившей печать на все его искусство, - полярность двух миров. С одной стороны, это сложившаяся в окружении Медичи гуманистическая культура с ее рыцарскими и языческими мотивами; с другой - реформаторский и аскетический дух Савонаролы, для которого христианство определяло не только его личную этику, но и принципы гражданской и политической жизни, так что деятельность этого «Христа, царя флорентийского» (надпись, которую приверженцы Савонаролы хотели сделать над входом в Палаццо делла Синьория) выступала полной противоположностью великолепному и тираническому правлению Медичи.
В поздних картинах Боттичелли - уже не робкая печаль, а вопль отчаяния, как, например, в его двух «Оплакиваниях Христа» (в Милане и Мюнхене), исполненных глубокой скорби. Тут линии фигур подобны беспощадно нарастающим волнам. В картине же «Покинутая» (Рим) мы видим женскую фигуру, одиноко сидящую на каменных ступенях, с горем которой Боттичелли, возможно, отождествляет свое собственное горе.